New Drug R & D Technology Platform

肿瘤免疫


● 云桥璞瑞具有多个肿瘤免疫评价平台,已经构建各种人源化免疫肿瘤小鼠模型,可以开展各种人源化肿瘤小鼠模型药效评价试验对外技术服务;包括:改进的hPBMC 2.0人源化平台、hNK-HIS细胞人源化平台、hHSC-HSC人源化模型、hM-HIS 髓系免疫细胞人源化肿瘤模型评价平台、hGEMM靶点人源化基因工程鼠和人细胞因子工程鼠平台 、以及同源肿瘤模型免疫治疗评价。

  ● hPBMC 2.0人源化模型

  ● hHSC-HIS人源化模型

  ● hNK-HIS人源化肿瘤模型

  ● mM-HIS髓系免疫细胞人源化肿瘤模型

  ● hGEMM靶点人源化基因工程肿瘤模型

  ● 同源肿瘤模型免疫治疗评价

■ hPBMC 2.0人源化肿瘤模型2.0

云桥璞瑞采用不同的Donor的人外周血单个核细胞(human peripheral blood mononuclear cells, hPBMCs)对免疫缺陷小鼠进行筛选试验,以满足通过作用于免疫系统发挥抗肿瘤药效的产品开发提供技术服务。移了hPBMCs的小鼠主要在体内重建了人T细胞,因此该小鼠模型主要用于靶向T细胞的药物,如免疫检验点抗体和靶向CD3的双特异抗体的体内药效测试。云桥璞瑞通过一系列技术手段(包括优化供体、受体以及接种条件等)改进了第一代的PBMC人源化肿瘤模型的不足,推出hPBMC 2.0人源化模型,使其实验治疗窗口大幅拓宽。该模型的优点是使用简单、价格便宜。hPBMC 2.0人源化模型也可用于免疫和自免调节药物的开发和树突状疫苗的评估。

■ hPBMC 2.0人源化模型

hPBMC 2.0人源化模型: Donor筛选优化

1

 

选择和优化指标:

● CD45+重建能力

● 肿瘤生长的影响

● GvHD

● 免疫治疗SOC的反应性

人源化小鼠肿瘤原位移植模型

 

1

药效评估

● 抗肿瘤功效

● 成活率毒性: 体重和生存

● 影像学检查确定肿瘤转移发生率

● 采集肿瘤及组织标本进行PD/BM分析

● 作用机制研究

hPBMC人源化肿瘤模型

Cancer Type

Model

Host

PBMC and tumor cell implantation route

Breast

MDA-MB-231 (orth)

NPG

IV; SC

MDA-MB-231 (s.c.)

NPG

IC admixed with tumor cells, SC.

IV; SC

Colon

HCT116 

NPG

IC admixed with tumor cells, SC.

IV; SC

HT-29 

NPG

IC admixed with tumor cells, SC.

IV; SC

Lung

HCC827 

NCG

IC admixed with tumor cells, SC.

IV; SC

NCI-H292 

NPG

IC admixed with tumor cells, SC.

IV; SC

Lymphoma

Jeko-1 

NOG

NCG

IV, SC

Melanoma

A375 

NPG

IC admixed with tumor cells, SC.

IV; SC

Squamous carcinoma

A431

NPG

IC admixed with tumor cells, SC.

IV; SC

Pharynx carcinoma

Detroid-562

NPG

IC admixed with tumor cells, SC.

IV; SC

 

■ hHSC-HIS人源化模型

■ hHSC-HIS人源化模型制作流程

1

■云桥璞瑞通过与维通达合作,共建HSC人源化免疫重建小鼠模型,以满足客户项目试验需求。移植了CD34+HSC细胞的人源化小鼠,即hHSC-HIS人源化模型。HSC细胞可以在体内分化出人T细胞、B细胞及髓系细胞。

造血干细胞的发育

1

Reya T, et al. Nature. 2001, 414(6859):105-111

■ hNK-HIS人源化肿瘤模型

■ 云桥璞瑞通过与维通达战略合作,在业界率先建立分群系免疫细胞人源化肿瘤模型平台(如hT-HIS, hNK-HIS, hM-HIS 等)。hNK细胞人源化肿瘤模型 (hNK-HIS),以满足客户项目试验需求。在大多数人源化小鼠模型中,人类NK细胞的发育和存活受到限制。 hNK-HIS肿瘤模型的主要应用场景是测试抗体的ADCC药效和靶向NK的双特异抗体,在CAR-NK药效方面的应用也较为广泛。 

 

用NK重建人源化模型评估靶向NK双功能抗体

hNK-HIS人源化肿瘤模型构建示意图

1

■ hM-HIS髓系免疫细胞人源化肿瘤模型

云桥璞瑞致力于髓系免疫细胞人源化肿瘤模型(hM-HIS)开发,为客户提供更多新药开发提供技术服务。髓系细胞是肿瘤微环境中最丰富的免疫成分,在肿瘤微环境中既可以发挥免疫抑制也可以发挥免疫刺激作用。髓系细胞包括许多不同的细胞类型,包括单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞,这些细胞具有高度可塑性,并可以根据微环境的特征而分化为不同的表型。针对髓系免疫细胞人源化重建肿瘤模型的开发,有助于后续靶点的挖掘及药物治疗策略的开发。

■ hGEMM靶点人源化基因工程肿瘤模型

■ 云桥璞瑞根据客户的需求提供各种有效的靶点人源化基因工程小鼠( humanized genetically engineered mouse model, hGEMM)肿瘤模型,用来检测药物的有效性。hGEMM肿瘤模型已成功应用于验证潜在肿瘤基因与药物靶点、识别药物相互作用的药效学标志物、检测毒性、及安全性评价等研究领域。

√ 用基因编辑技术可以得到基因敲除、基因敲入和基因过表达三大类基因修饰模型。hGEMM模型因其独特优势已经被证实是肿瘤学研究的有效工具。

√ 作为肿瘤学研究的工具, hGEMM肿瘤模型更能模拟人肿瘤的组织病理学和分子学特征,表现为有更好的遗传异质性,其优势在于能反映肿瘤细胞自身,以及肿瘤微环境中细胞等相互作用因素,包括具有引起原发肿瘤开始形成到发展为转移性疾病的能力。

√ hGEMM肿瘤模型的建立及应用极大促进了肿瘤学研究领域发展与进步。hGEMM肿瘤模型已成功应用于验证潜在肿瘤基因与药物靶点、识别药物相互作用的药效学标志物、检测毒性、及安全性评价等研究领域。

1

hGEMM肿瘤模型

Gould SE, et al. Nat Med. 2015, 21(5):431-9.